Immune dysregulation through longitudinal lymphocyte trajectories and their clinical determinants in hospitalized COVID-19 patients
2 NMS - NOVA Medical School - Faculdade de Ciências Médicas
3 ULB - Université libre de Bruxelles = Free University of Brussels
4 HUB - Hôpital Universitaire de Bruxelles
5 Unisabana - Universidad de La Sabana [Chía, Cundinamarca, Colombia] = La Sabana University [Chía, Cundinamarca, Colombia]
6 University of Oxford
7 Institut Pasteur de Dakar
8 UL - Université de Lorraine
9 INSPIIRE - INterdisciplinarité en Santé Publique Interventions et Instruments de mesure complexes
10 Faculté de Médecine [Nancy]
11 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
12 Service des Maladies Infectieuses et Tropicales [CHRU Nancy]
13 UB - Brawijaya University
14 OUH - Odense University Hospital
15 NOVA - Universidade Nova de Lisboa = NOVA University Lisbon
16 Department of Molecular Medicine [Oslo]
17 UiO - University of Oslo
18 Department of Medical Laboratories Sciences, Faculty of Medical Technology, The University of Tripoli, Libya.
19 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
20 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
21 Rockefeller University [New York]
22 French COVID cohort study group
23 Department of Mathematics and Statistics
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Résumé
Abstract Objective Immune dysregulation plays a pivotal role in the pathophysiology of sepsis and COVID-19, with lymphopenia emerging as a consistent marker of severity and poor prognosis. However, most existing studies have assessed lymphocyte counts at isolated time points, limiting insights into their temporal behavior and prognostic value. The dynamics of lymphocyte recovery or persistence of lymphopenia remain largely unexplored in large populations, as well as the impact of adjunctive therapies such as corticosteroids. We hypothesized that the persistence or recovery of lymphopenia may be key to understanding disease progression and predicting outcomes. Using the multinational ISARIC cohort, we investigated longitudinal lymphocyte trajectories in hospitalized patients and the clinical determinants associated with their evolution over time. Methods We conducted a multinational prospective observational cohort study using data from the ISARIC-WHO Clinical Characterization Protocol. Patients with confirmed SARS-CoV-2 infection and at least four lymphocyte measurements during the first 28 days of hospitalization were included. We analyzed lymphocyte trajectories, Cox regression survival analyses and multivariable linear regression modelling. We also applied multistate models and joint modeling to assess the association between lymphocyte trajectories and 28-day mortality, incorporating corticosteroid use as a time-varying covariate. Results Of 945,317 screened patients, 231,933 hospitalized adults with confirmed COVID-19 and sufficient lymphocyte data were included, with 56.6% classified as lymphopenic. Lymphopenia was independently associated with higher rates of ICU admission, organ support, and in-hospital mortality (OR = 1.52, 95% CI 1.48–1.55), and lower absolute lymphocyte counts were strongly linked to worse survival in adjusted Cox models (HR = 1.33 per 1 × 10⁹ cells/L decrease, 95% CI 1.28–1.38). Multistate modeling revealed that lymphopenic patients had a significantly higher daily transition rate to death and a shorter duration in that immune state, while corticosteroid exposure was associated with an increased likelihood of entering and remaining in lymphopenia. Joint modeling identified age, sex, and corticosteroid use as significant predictors of lower lymphocyte trajectories over time, with distinct dynamics between survivors and non-survivors. Conclusion Lymphopenia was common and strongly associated with worse outcomes in hospitalized COVID-19 patients, with impaired recovery particularly evident in those receiving corticosteroids. These findings highlight the value of lymphocyte monitoring to inform tailored immunomodulatory strategies in sepsis and severe viral infections.
Mots clés
- Multistate analysis
- Corticosteroids
- COVID19
- (3-10 keywords): Lymphopenia
- (3-10 keywords): Lymphopenia Immunity Sepsis In-hospital mortality COVID19 Multistate analysis Corticosteroids
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