OPINION of the French Agency for Food, Environmental and Occupational Health & Safety on the "relevance of reassessing the chronic oral TRV for perchlorate"
Avis de l'Anses relatif à la Pertinence de la ré-évaluation de la VTR chronique par voie orale pour les ions perchlorate
Résumé
Since 2011, ANSES has been asked on several occasions to examine the health risks associated with perchlorate (ClO4-) in DW following the identification of situations in which resources used for DW production were contaminated. In 2011, the Agency had recommended a guideline value (GV) for perchlorate in DW of 15 µg.L-1 for adult consumers, derived from the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1(ANSES, 2011), based on the inhibition of iodine uptake by the thyroid gland. ANSES had also advised against using water contaminated by perchlorate when preparing feeding bottles for infants aged up to 6 months, pending a national survey on perchlorate contamination of food, in particular to clarify the concentrations found in the powdered infant formula used for bottle preparation.
In 2012, in its opinion concerning epidemiological studies on associations between exposure to perchlorate in DW and thyroid function in specific populations, the Agency had concluded that: "the results from the evaluated epidemiological studies do not enable conclusions to be drawn concerning the possible association between thyroid-stimulating hormone (TSH) levels and perchlorate concentrations in drinking water in pregnant women and newborns [...]. The absence of information concerning the iodine status of the studied populations makes it difficult to interpret the published epidemiological data." (ANSES, 2012).
In its opinion of 8 April 2014 on the presence of perchlorate in infant formula and in DW, the Agency had noted the same limitations relating to the available epidemiological studies and insisted on the need to take account of the iodine status of the study population for assessing the health impact of human exposure to perchlorate and for interpreting the published epidemiological data.
In its opinion of 26 December 2018, the Agency had concluded that recent epidemiological studies, including the one by the French Institute for Public Health Surveillance1(InVS) published in 2016, did not provide any additional conclusive evidence on the biological or clinical effects of perchlorate versus those taken into account in the previous ANSES opinions (ANSES 2011, 2012, 2014). The data examined in this opinion did not call into question the conclusions of the previous ANSES opinions concerning the hazard characterisation and the RV proposed by the Agency in 2011.
However, with regard to the assessment of exposure to perchlorate, new data made it possible to estimate the average oral exposure of the adult population to perchlorate. This estimate was based firstly on data on perchlorate contamination of food collected by the Directorate General for Competition Policy, Consumer Affairs and Fraud Control (DGCCRF) as part of its national surveys, and secondly on data on DW contamination for the period 2014-2017 produced by the Regional Health Agencies (ARSs) and available in the SISE-Eaux database. On this basis, ANSES estimated that exposure via DW consumption accounted for about 25% of ingestion exposure. As this estimate was in line with the data in the literature and was close to the 20% default percentage defined by the World Health Organization (WHO) in 2016, the Agency felt
it necessary to lower to 20% the share of exposure via water (which had previously been set at 60%) used for calculating the GV of perchlorate in DW for adults. As a result, the proposed GV was lowered to 5 µg.L-1 for the adult population.
ANSES also emphasised that the existing data on food contamination were too incomplete to characterise the distribution of the general population's exposure to perchlorate by the oral route and to assess the health risk. It therefore recommended that perchlorate be included in the third French Total Diet Study (TDS3).
In the absence of new data on the contamination of infant formula with perchlorate since the 2014 expert appraisal, the Agency also reiterated the conclusions of this earlier expert appraisal: "daily intakes of perchlorate, calculated on the basis of perchlorate levels in infant formulas available on the French market, do not exceed the TRV of 0.7 µg.kg bw-1.d-1for 95%
of the population of children aged under 6 months consuming infant formula based on an average concentration of perchlorate of 1 µg.L-1 in DW for reconstituting infant bottles" (ANSES, 2018).
Lastly, ANSES indicated in this same 2018 opinion, in Section 3.2.8 concerning the conclusions on the choice of the TRV, that the Working Group on "Assessment of the health risks associated with chemical parameters in drinking water" (ERS EDCH) and the Expert Committee (CES) on "Water" considered that in any future assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, following publication of the work under way by the US EPA, it would be necessary to re-examine the method for determining the critical dose and establishing the TRV for perchlorate."
All the agencies establishing chronic oral TRVs for perchlorate have chosen inhibition of iodine uptake by the thyroid as the critical effect (Table 1 on page 8).
In 2019, the US EPA adopted a different approach based on toxicokinetic-toxicodynamic modelling to assess the impact of perchlorate exposure on thyroid hormone (TH) production and the effect of a reduction in maternal plasma free thyroxine (fT4) concentrations during the first trimester of pregnancy on the child's neurodevelopment, as measured by a decrease in intelligence quotient. The US EPA suggested adopting a TRV of 2.2 µg.kg bw-1.d-1, resulting in a maximum contaminant level of 56 µg.L-1 perchlorate in DW.
As mentioned previously, and in view of the management difficulties encountered, the DGS had formally asked ANSES to analyse the US EPA's work on assessing the health risks associated with the presence of perchlorate in DW, in order to provide the ARSs with appropriate and proportionate guidance on the health risk.
In view of this, ANSES was asked to re-examine the assessment of the health risks associated with the ingestion of perchlorate, in light of the US EPA's work. The first deliverable of this formal request therefore had the ultimate objective of determining whether the ANSES TRV of 0.7 µg.kg bw1
.d-1 should be maintained. This first deliverable concluded that this TRV should not be called into question in light of the US EPA's work, mainly because of major uncertainties about the predictive ability of the model used.
The Agency therefore decided to retain its chronic oral TRV established in 2011, based on the no-effect level observed in the study by Greer et al. (2002). However, all the TRVs established since that date are based on a Benchmark Dose (BMD) approach, so the Agency therefore issued an internal request to assess the relevance of this approach, based in particular on recent publications (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).
Depuis 2011, l’Anses a été saisie à plusieurs reprises sur les risques sanitaires liés aux ions perchlorate (ClO4-) dans les eaux destinées à la consommation humaine (EDCH), suite à la mise en évidence de situations de contamination de ressources utilisées pour la production d’EDCH. En 2011, l’Agence avait préconisé une valeur guide (VG) pour les ions perchlorate dans les EDCH de 15 µg.L-1 pour le consommateur adulte, définie à partir de la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1(Anses, 2011), fondée sur l’inhibition du captage de l’iode par la thyroïde.
L’Anses avait également conseillé de ne pas utiliser une eau contaminée par les ions perchlorate pour la préparation des biberons des nourrissons jusqu’à 6 mois, dans l'attente de la réalisation d’une enquête nationale sur la contamination des aliments en perchlorates, en particulier pour préciser les concentrations retrouvées dans les formulations de lait maternisé en poudre utilisées pour la préparation des biberons.
En 2012, dans son avis relatif aux études épidémiologiques portant sur les associations entre une exposition aux ions perchlorate dans les EDCH et la fonction thyroïdienne dans des populations spécifiques, l’Agence concluait : « les résultats des études épidémiologiques examinées par les experts ne permettent pas de conclure quant à l’existence ou à l’absence d’une association chez les femmes enceintes ou les nouveau-nés entre les niveaux de
thyréostimuline (TSH, thyroid stimulating hormone) et des concentrations en ions perchlorate dans les eaux de boisson […]. L’absence d’information concernant le statut en iode des populations étudiées rend difficile l’interprétation des données épidémiologiques publiées. »(Anses, 2012).
Dans son avis du 8 avril 2014 relatif à la présence d’ions perchlorate dans le lait infantile et dans les EDCH, l’Agence relevait les mêmes limites relatives aux études épidémiologiques disponibles et insistait sur la nécessité de prendre en compte le statut en iode de la population étudiée pour l’évaluation de l’impact sanitaire de l’exposition aux ions perchlorate chez l’Homme et pour l’interprétation des données épidémiologiques publiées.
Dans son avis du 26 décembre 2018, l’Agence concluait que les études épidémiologiques récentes, y compris celle de de l’Institut de veille sanitaire (InVS) publiée en 2016, n’apportaient pas d’éléments conclusifs supplémentaires sur les effets biologiques ou cliniques des ions perchlorate par rapport à celles prises en compte dans les précédents avis de l’Anses (Anses 2011, 2012, 2014). Les données examinées dans cet avis n’étaient pas de nature à remettre en cause les conclusions des avis précédents de l’Anses, concernant la caractérisation des dangers et la VTR proposée en 2011 par l’Agence.
Cependant, s’agissant de l’évaluation de l’exposition aux ions perchlorate, de nouvelles données ont permis d’estimer l’exposition moyenne de la population adulte aux ions perchlorate par voie orale. Cette estimation se fondait d’une part sur les données de contamination des aliments par les ions perchlorate, recueillies par la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) dans le cadre de ses enquêtes nationales et d’autre part sur les données de contamination des EDCH pour la période 2014-2017, produites par les Agences régionales de santé (ARS) et disponibles dans la base de données SISE-Eaux. Sur cette base, l’Anses estimait que la contribution de ’exposition liée à la consommation d’EDCH représente environ 25% de l’exposition par ingestion. Cette estimation concordant avec les données de la littérature et se rapprochant du pourcentage de 20% défini par défaut par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2016, l’Agence considérait nécessaire d’abaisser à 20% la part de l’exposition hydrique pour le calcul de la VG des ions perchlorate dans les EDCH pour les adultes, antérieurement fixée à 60%. En conséquence, la VG proposée avait été abaissée à 5 µg.L-1 pour la population adulte. L’Anses soulignait, par ailleurs, que les données existantes de contamination des aliments étaient trop parcellaires pour caractériser la distribution de l’exposition de la population générale aux ions perchlorate par voie orale et évaluer le risque sanitaire. En conséquence, elle recommandait de prendre en compte les ions perchlorate lors de l’étude de l’alimentation totale (EAT) 3.
En l’absence de nouvelles données de contamination des laits infantiles par les ions perchlorate depuis l’expertise de 2014, l’Agence rappelait également les conclusions de ce précédent avis : « les apports journaliers en ions perchlorate, calculés sur la base des teneurs en ions perchlorate des laits infantiles disponibles sur le marché français, ne dépassent pas la VTR de 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 pour 95% de la population des enfants âgés de moins de 6 mois consommateurs de laits infantiles sur la base d’une concentration moyenne en ions perchlorate dans l’EDCH de 1 µg.L-1 pour la reconstitution des biberons » (Anses, 2018).
Enfin, l’Anses indiquait dans ce même avis publié en 2018, au paragraphe 3.2.8 relatif aux conclusions sur le choix de la VTR : « le groupe de travail « Évaluation des risques sanitaires associés aux paramètres chimiques des eaux destinées à la consommation humaine) » (ERS EDCH) et le comité d’experts spécialisés (CES) « Eaux » estiment qu’en cas de future évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate postérieure à la publication des travaux en cours de l’US EPA, il sera nécessaire de réexaminer le mode de détermination de la dose critique et de construction de la VTR des ions perchlorate. »
L’ensemble des organismes établissant une VTR chronique par voie orale pour les ions perchlorate ont retenu comme effet critique l'inhibition du captage de l'iode au niveau thyroïdien (Tableau 1 en page 8). En 2019, l'US EPA a adopté une approche différente reposant d'une part sur une modélisation toxicocinétique-toxicodynamique permettant d'évaluer l'impact d'une exposition aux ions perchlorate sur la production d'hormones thyroïdiennes (HT) et d'autre part d'évaluer l'effet d’une diminution des concentrations plasmatiques de thyroxine libre (fT4) maternelles lors du premier trimestre de grossesse sur le neurodéveloppement de l’enfant, objectivé par une baisse du quotient intellectuel. L’US EPA suggérait de retenir une VTR de 2,2 µg.kg p.c.-1.j-1, aboutissant à une valeur de gestion de 56 µg.L-1 en ions perchlorate dans les EDCH.
Comme mentionné précédemment et au regard des difficultés de gestion rencontrées, la DGS avait saisi l’Anses pour analyser les travaux de l’US EPA relatifs à l’évaluation des risques sanitaires liés à la présence d’ions perchlorate dans l’EDCH, afin de donner aux ARS des orientations adaptées et proportionnées au risque sanitaire.
Compte tenu de ces éléments, l’Anses avait donc été sollicitée pour examiner à nouveau l’évaluation des risques sanitaires liés à l’ingestion d’ions perchlorate, à la lumière des travaux de l’US EPA. Le premier livrable de cette saisine a eu, par conséquent, pour objectif final de déterminer si la VTR de l’Anses à 0,7 µg.kg p.c.-1.j-1 devait être maintenue. La conclusion de ce premier livrable fut de ne pas remettre en cause cette VTR à la lumière des travaux de l’US EPA, du fait notamment d’incertitudes majeures sur la capacité prédictive du modèle utilisé.
L’Agence a donc décidé de conserver sa VTR chronique par voie orale établie en 2011, fondée sur la dose sans effet observée dans l’étude de Greer et al. (2002). Cependant, toutes les VTR établies depuis cette date s’appuient sur une approche Benchmark Dose (BMD), de sorte que l’Agence s’est auto-saisie pour évaluer la pertinence de cette approche, en s’appuyant notamment sur les publications récentes (Weterings et al. 2016, Bruce et al. 2018, Haber et al. 2021).
[Saisines liées : 1-SA-0336 ; 2012-SA-0119 ; 2016-SA-0155 et 2017-SA-0170]
